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乳腺癌患者化疗后认知功能障碍的脑影像学研究进展

时间:2017-11-08 17:21:44  作者:admin  来源:化疗  浏览:133  评论:0
内容摘要:  乳腺癌是全世界女性常见的恶性肿瘤,发病率仍在快速增长。随着乳腺癌防治水平的提高,包括手术治疗、化学治疗、放射治疗和内分泌治疗等治疗策略,其死亡率有所下降。所有治疗中,化疗是最基础的治疗方法,可延长患者期。但是化疗不仅可以引起严重的不良反应,如恶心、、骨髓及继发感染等,而且可以引起化疗相关的认知功...

  乳腺癌是全世界女性常见的恶性肿瘤,发病率仍在快速增长。随着乳腺癌防治水平的提高,包括手术治疗、化学治疗、放射治疗和内分泌治疗等治疗策略,其死亡率有所下降。所有治疗中,化疗是最基础的治疗方法,可延长患者期。但是化疗不仅可以引起严重的不良反应,如恶心、、骨髓及继发感染等,而且可以引起化疗相关的认知功能障碍(chemotherapyrelatedcognitive,CRCI),即“化疗脑”。早在20世纪80年代就有报道称化疗可引起认知功能的损害。

  CRCI是指部分癌症幸存者在化疗中或化疗后出现的认知功能下降,主要表现为学习能力下降、记忆力损害、语言障碍、注意力减退、执行能力减低等。最近一项来自国际认知和癌症小组(InternationalCognitionandCancerTaskForce)的报道称13%~70%接受化疗的癌症幸存者出现不同程度的认知功能障碍。另外,16%~75%的患者会在治疗过程中出现中到重度认知功能损害,35%的患者在治疗后数月,甚至数年内这种损害持续存在。由于CRCI影响患者的日常生活,受到国内外学者的广泛关注,已经有很多研究报道了CRCI的脑影像学改变。本文将对乳腺癌患者的CRCI的脑影像学研究进行综述。

  基于体素的形态学测量能定量测量局部脑灰质密度及体积的改变,从而反映多种神经病变所导致的脑组织形态学改变,已经广泛应用于CRCI的研究中。Inagaki等研究发现,乳腺癌患者化疗后4个月前额叶和颞叶灰质减少,然而在更大群体患者化疗(平均4.2年)之后并没有出现以上改变。McDonald等前瞻性研究发现乳腺癌患者化疗前的脑结构与健康对照组无差异,但在化疗后1个月,双侧额叶、颞叶(包括海马区)、小脑及右侧的丘脑灰质密度减小;1年后,只有部分脑结构恢复正常。Conroy等回顾性研究发现右侧额上回及额中回灰质密度与化疗后时间间隔呈正相关。

  此外,这些区域的平均灰质密度与行为学也呈正相关。有队列研究将乳腺癌患者分为手术后(T1)、化疗后1个月(T2)和化疗1年后(T3)3个阶段,结果发现,继T1之后,T2阶段患者同时表现额叶、颞叶、顶叶、枕叶区域灰质体积的减少。T3阶段乳腺癌患者双侧额叶和颞叶灰质容积显著减少,而顶叶、枕叶区域减少不明显,说明化疗1个月后,大脑这些区域的改变呈弥散分布;而1年后,近一半脑结构恢复。以上研究显示,乳腺癌患者经过化疗后存在相应脑区域灰质结构改变,但随着时间的推移部分可以逐渐恢复至化疗前原有水平。

  DTI反映了大脑白质纤维束中水扩散的方向依赖特性,其各向异性分数(FA)和平均扩散系数(meandiffusivity,MD)用来表征大脑白质纤维的结构以及各向异性特征。FA的下降和MD的增高反映了脑白质完整性的。Abraham等利用DTI研究乳腺癌幸存者化疗后全部胼体FA的变化,发现连接额叶的胼体膝部的FA值明显减少,这种改变提示白质脱髓鞘病变,这种导致信息处理速度减低。另一项研究利用DTI分析,发现乳腺癌患者脑白质微结构的变化位于连接额叶和顶叶上纵束,这可能降低从额叶到顶叶的信号传输效率,并可逆向导致所观察到的左额下回神经元的激活降低,从而导致认知功能的改变。

  Kesler等发现乳腺癌患者化疗后大脑的多个区域FA明显降低,特别是双侧颞、额叶白质、左侧胼体、双侧下纵束和左下额枕束,而这种改变导致认知功能的下降,包括执行功能的减低。针对患者化疗前后脑白质的完整性,发现患者化疗后的放射冠、胼体及上纵束的FA值明显减少,额叶脑白质MD增加,反映双侧额叶、顶叶和枕叶的白质脱髓鞘改变,且这种改变与注意、言语记忆及信息处理速度等认知功能密切相关。因此,乳腺癌患者化疗后局部脑白质轴突损伤、脱髓鞘病变,这种白质完整性的与认知功能的损害相关。

  基于血氧水平依赖(bloodoxygenleveldependent,BOLD)效应是目前使用广泛的功能磁共振成像(fMRI)研究方法。利用脑活动区域局部血液中氧合血红蛋白与去氧血红蛋白比例的变化,反映脑组织局部活能,用来研究神经元的活动。应用多任务fMRI研究发现CRCI患者在完成某一认知任务时相应脑区的BOLD信号改变有差异。与基线水平相比较,化疗后多任务相关的脑激活降低,主要位于左前扣带回和左额下回区域,这些区域与认知功能障碍呈显著相关,提示多任务fMRI激活降低区主要在双侧额顶叶网络。

  deRuiter等利用BOLD探讨乳腺癌患者高剂量辅助化疗10年后的效应,在伦敦塔任务期间,左背外侧前额叶皮层表现“低反应性”,在联想记忆任务期间,海马旁回表现低反应性,双侧顶叶后部皮层在这两个任务期间都表现低反应性。Kam等研究发现,乳腺癌患者化疗后,在色词干扰任务中(Stroop范式),右前扣带皮层、额内侧回、左侧尾状核、双侧中央前回激活减低。此外,还有研究发现乳腺癌患者化疗后,在记忆编码过程中,双侧额上回、额中回激活减低,在记忆检索过程中,双侧岛叶和左前额皮层激活降低。McDonald等结合N-back工作任务记忆,对化疗前后的乳腺癌患者进行研究,发现化疗前额叶区激活增加;化疗后,激活区在1个月内明显减低;1年后又恢复到化疗前激活状态。

  而Conroy等结合视听觉N-back任务对比观察了化疗后3~10年的乳腺癌患者,发现化疗后乳腺癌患者右侧楔前叶及左侧颞中回激活减低,且左前额叶皮质的激活程度与化疗后的时间呈负相关。综上所述,乳腺癌患者化疗后存在明显的脑区激活性改变,特别是在额叶,这种改变随着时间的推移发生变化,部分恢复化疗前水平,部分代偿性增加。

  静息态功能连接磁共振(restingstate-functionalconnectivityMRI,fcMRI)是用来推断脑各个区域之间的功能连接。基于种子点的分析方法是分析静息态功能连接MRI数据的一个重要方法。Dumas等将顶内沟、后扣带皮层作为种子点,分别检测背侧注意网络及默认网络连接,结果显示乳腺癌患者背侧注意网络(运动前皮层、楔叶和豆状壳核),在化疗后1个月脑功能连接下降,1年后仅部分恢复正常,小脑连接则随着时间推移降低。在化疗后1个月及1年以后,默认网络中只有楔前叶功能连接降低,与此相对应,在化疗后1个月和1年,主观记忆障碍也增加。

  另一项研究发现,乳腺癌患者化疗5年后表现出额叶、颞叶和纹状体脑区功能的连接,这些改变的网络结构可能会导致信息传输效率降低。Kesler等研究发现接受化疗的乳腺癌患者默认网络的连接受损可能是认知功能障碍的一个重要机制。Miao等利用前扣带回皮层作为种子点,发现在化疗后平均3年的乳腺癌患者左额上回、左额叶内侧回、左侧颞中回、左侧楔叶、右侧楔叶、右侧额上回功能连接明显降低,且这些区域连接功能的降低与认知功能障碍显著相关,特别是执行功能的降低。既往研究显示乳腺癌患者化疗后默认网络功能连接减低,特别是在后扣带回皮层、前内侧区额叶皮层,背内侧区前额叶皮质和内侧颞叶,且这些脑区域功能连接的减低与注意力的降低有关。以上研究不同程度地表明化疗可导致乳腺癌患者脑网络功能连接的改变,且这种改变与认知功能损害显著相关。

  作为一种非侵入性的成像技术,脉冲式动脉自旋标记可以用于研究化疗对静息状态下脑血流灌注的影响,该技术通过动脉血自旋标记作为内源性对比剂监测血流量,可以提供定量、稳定和具有生理意义的图像。有关乳腺癌患者化疗前后的纵向队列研究,通过对比化疗组、非化疗组与健康组脑灌注,发现化疗组的右侧中央前回静息态血流灌注显著增加,且这种血流灌注增加与认知功能的改变相关。同时,化疗组双侧额叶和顶叶区域静息态血流灌注减少,又与这些区域的灰质密度减少相关,同样表现认知功能的降低。化疗后的认知功能障碍与脑血流灌注改变相关,但因患者基线认知储备不同或引起认知功能障碍的机制不同,从而导致不同区域的脑血流灌注差异。

  该检查是医学影像学近年来发展的新技术,可无创伤性研究活体脑组织代谢,可对N-乙酰门冬氨酸(N-acetylasparate,NAA)、胆碱(choline,Cho)、肌酸(Creatine,Cr)在脑白质中的浓集进行定量分析,从而诊断脑神经元的丢失、神经胶质增生。deRuiter等利用1H-MRS发现化疗后乳腺癌患者左侧半卵圆中心脑白质(放射冠的上后部及上纵束)NAA/Cr比值减少7.8%,且Cho的含量不变。几乎所有NAA存在于神经元内,成熟的神经胶质细胞中不含NAA,而Cr和Cho主要位于胶质细胞内。左侧半卵圆中心NAA减少反映了脑白质神经元轴突变性和脱髓鞘,这很可能与大剂量化疗对乳腺癌患者长期脑白质损伤相关。因此1H-MRS可早期评估化疗后乳腺癌患者脑白质变性损伤。

  18F-氟脱氧葡萄糖PET(18F-FDGPET)不仅能发现体内的肿瘤组织,还能发现化疗引起的轻度脑活动的改变,从而发现化疗引起的轻度认知功能障碍。Silverman等利用18F-FDGPET结合记忆反应任务评估比较乳腺癌患者化疗前及化疗后5~10年(平均7.4年)脑代谢,发现化疗组患者的额下回前部及小脑后部呈低代谢状态。Ponto等同样利用18F-FDGPET脑显像发现化疗后的老年乳腺癌幸存者与健康对照者相比,双侧眶额区的18F-FDG摄取明显降低,反映额叶代谢减退,同时这种低代谢与认知功能损害相关,且这种改变是长期的过程。上述研究结果表明,化疗后脑FDG摄取率降低,且这种降低与脑的代谢状态相关。

  乳腺癌患者的CRCI越来越受到重视。多模态MRI和PET的研究已经为相关脑区结构及功能改变提供了一些。PET使用放射性同位素标记技术,可以广泛应用于人脑的生化和药理学成像。结构成像显示了化疗后乳腺癌患者的局部脑区灰质萎缩和白质纤维的连接异常。任务态fMRI为乳腺癌患者认知功能受损潜在的发病机制提供了线索;静息态fMRI能够反映大脑基线状态下脑功能连接的改变。脉冲式动脉自旋标记MR研究脑血流量差异,而磁共振波谱可以显示脑组织代谢。找到脑神经元缺失的病理改变,可以作为早期诊断化疗后认知障碍脑区域的脑影像学依据,未来有望将所有影像学研究方法的优势进行结合,进一步系统阐明乳腺癌患者的CRCI脑影像学改变。


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